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2025/4/5 Weekly Seminar
发布时间:2025-04-26

题目:一种通过光催化诱导代谢干扰来治愈抗生素耐药性细菌感染伤口的多肽体喷雾

期刊:ACS Nano

影响因子:15.8

原文链接:https://doi.org/10.1021/acsnano.4c13965

汇报人:何静-2024级硕士

随着全球范围内抗菌药物耐药性的激增,传统抗菌药物(例如抗生素)通常对超级细菌无能为力。针对不同于传统抗生素的抗菌途径可能是治疗耐药细菌感染伤口的有效方法。在这项工作中,开发了一种抗菌聚合物囊泡来物理诱导细菌膜损伤并干扰细菌代谢。首先,我们合成了抗菌聚(ε-己内酯)-嵌段-聚(谷氨酸)嵌段-聚(Lys-stat-Phe)共聚物,然后将其自组装成聚肽体,通过表面正电荷的放大来破坏细菌膜。此外,还用光催化硫化铋(Bi2S3)纳米颗粒作为光催化剂进一步修饰多肽体,以干扰还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)的转化。具体而言,经转录组序列分析证实,近红外光从Bi2S3纳米颗粒产生的自由电子可以有效干扰NADH稳态,从而诱导抗生素耐药细菌死亡。此外,通过喷雾聚肽体分散液,可以有效治愈小鼠抗生素耐药细菌感染的伤口。总的来说,我们提供了一种新的策略,将细菌膜损伤和代谢干扰功能整合到抗菌聚合物囊泡中,用于治愈抗生素耐药细菌感染的伤口。

感染伤口在日常生活中非常常见,由于反复感染难以治愈,对人类健康和生命构成威胁。目前,临床上最常见的细菌感染治疗方法仍然是抗生素。不幸的是,由于抗生素的广泛使用,细菌很容易产生抗生素耐药性,从而降低抗生素的疗效,甚至导致很高的死亡率。因此,开发抗菌策略,例如纳米材料、敷料和贴剂,对于治疗与细菌感染相关的疾。òǜ腥旧丝冢┚哂兄匾庖。

抑制酶活性或干扰细胞结构功能等传统抗菌机制已被广泛靶向,但由于细菌外排机制而逐渐失效。针对细菌所有生理活动所必需的能量代谢可能是对抗耐药细菌的有效策略。由于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+/NADH) 稳态对于维持细菌内正常的能量代谢至关重要,无论是否具有抗生素耐药性 ,这一特性使得 NAD+/NADH 成为抗菌治疗中值得深入研究的靶点。与使用 NADH 脱氢酶抑制剂的传统方法相比,外源性方法可能更有效。准确有效地干扰NADH稳态。作为临床上应用最广泛的无创技术之一,近红外光具有良好的组织穿透性和可忽略不计的光毒性,也被用于伤口愈合,例如光动力和光热治疗。

光催化抗菌疗法是一种伴随后续生物效应的光敏反应。该过程涉及在细菌感染部位用特定波长的激光辐射激发光敏剂,产生电子与细胞内或细胞外物质发生反应,从而达到抗菌效果。作为铋基半导体族的一员,Bi2S3具有低直接带隙、宽吸收和良好的光电导性,可以有效地利用近红外光引发一系列光催化反应。它可以在近红外激光激发下在导带和价带产生电子,这提供了作为光敏剂的可能性。因此,构建Bi2S3基生物材料,通过切断营养供应、触发活性氧(ROS)来加剧代谢失衡的产生和扰乱 NADH 稳态等已成为治疗抗生素耐药性细菌感染伤口的有前途的策略。

除了光催化抗菌疗法外,抗菌肽作为先天免疫的一个组成部分,也是有前景的抗生素替代品之一。然而,大多数抗菌肽在生理环境中容易被蛋白酶降解。幸运的是,这些问题可以有效解决。通过将抗菌肽嵌入基于多肽的聚合物囊泡(聚肽体)中来解决。聚合物囊泡是由两亲性聚合物自组装而成的中空纳米球。聚合物的多样性赋予聚合物囊泡优异的多功能性,这使得它们在药物输送、癌症治疗和抗菌应用中具有广阔的前景。与分子溶解的多肽和常规药物封装相比,多肽的自组装行为可以局部放大聚肽体表面的正电荷密度。它通过电荷吸引力附着在细菌表面,导致细菌死亡并实现更高的细菌抑制作用。这种增强的接触杀灭机制是一种类似于天然抗菌肽的物理抗菌方法。

在此,我们设计了一种可以原位沉积硫化铋(Bi2S3)的抗菌多肽蛋白体(AP)。如图1所示,抗菌多肽肽体自组装来自两亲性嵌段共聚物聚(ε-己内酯)嵌段-聚(谷氨酸)6-嵌段-聚(Lys15-stat-Phe9)

(PCL54b-PGA6-b-Poly(Lys15-stat-Phe9))。PCL块形成膜,另一个块形成聚肽体的亲水冠。自组装后,Bi2S3纳米粒子作为光敏剂,通过羧基和铋离子之间的静电相互作用原位沉积在聚肽体上,形成最终的硫化铋修饰的抗菌聚肽体(APs@Bi2S3)。APs@Bi2S3与光催化抗菌疗法的协同作用证明了增强的细菌根除作用,并通过转录组序列分析进一步研究了其潜在的抗菌机制。最后,研究了APs@Bi2S3的体内抗菌活性和伤口愈合能力。APs@Bi2S3有望成为构建多模式协同抗菌平台的一个很好的例子。

1.硫化铋修饰的抗菌多肽肽体(APs@Bi2S3)的制备

2.硫化铋修饰的抗菌多肽肽体(APs@Bi2S3)的表征

3.APs@Bi2S3的体外生物功能

APs和APs@Bi2S3具有良好的细胞相容性。无论是否有近红外辐射,APs@Bi2S3对正常细胞均具有较低的细胞毒性。

4.APAP@Bi2S3的体外抗菌活性

APs与光催化Bi2S3纳米粒子表现出协同抗菌作用。当引入少量Bi2S3纳米粒子以提供光催化抗菌性能时,AP的MIC可以降低一半。

5.转录组序列分析及抗菌机制探索

APs@Bi2S3可以破坏细菌膜并影响细菌的细胞和代谢过程。

6. APs@Bi2S3的体内愈合能力

基于APs@Bi2S3的双重物理抗菌疗法可以有效治疗细菌感染伤口,且不会产生明显的副作用。

 

我们提出了一种基于Bi2S3修饰的多肽体的光催化抗菌治疗方法,该多肽体具有类似于NADH的活性,用于治疗MRSA感染的伤口。合成了PCL-b-PGA-b-P(Lys-stat-Phe)共聚物,并通过Bi2S3纳米微粒的原位修饰,自组装成多肽体,得到Bi2S3修饰的多肽体(APs@Bi2S3)。APs@Bi2S3中的Bi2S3纳米颗粒在近红外光下产生自由电子,可以有效地干扰NADH稳态并产生ROS以诱导耐药性细菌死亡。转录组序列分析用于证实抗菌机制。此外,APs@Bi2S3在无和有NIR照射的情况下与正常细胞表现出良好的细胞相容性。体内研究进一步证明APs@Bi2S3与NIR照射能够有效地根除细菌并促进MRSA感染伤口的愈合,而不会引起明显的副作用。此外,这种基于多肽体的平台可以扩展到连接许多其他多手段组合的抗菌策略,例如抗生素递送、光动力疗法和声动力疗法。


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