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彩票大全软件: 北京大彩票大全软件JMC | NQO1酶激活的环状反义寡核苷酸，用于肿瘤细胞特异性的致病基因沉默和抗肿瘤治疗

英文原题：NQO1-Activatable Circular Antisense Oligonucleotides for Tumor-Cell-Specific Survivin Gene Silencing and Antitumor Therapy

通讯作者：汤新景、杨振军、王倩（北京大彩票大全软件）

作者：Xiaoran Zhao, Jianfei Xu, Xingxing Liang, Zhongyu Wang, Yuejie Zhu, Dongyang Guo, Jing Wang, Gubu Amu, Qian Wang*, Zhenjun Yang*, Xinjing Tang*

近年来，基于序列特异性基因调控的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）技术在治疗各种疾病方面取得了快速发展。刺激响应型环状ASO可以在特定外界刺激（如光或内源性酶等）作用下，从非活性状态转变为活性状态，从而实现功能基因沉默的调控。细胞特异性的酶响应性环状反义寡核苷酸有望可以实现肿瘤细胞特异性的活化并敲降目标致病基因，且能够在深部肿瘤组织中实现自主和定点释放。

近日，北京大彩票大全软件药彩票大全软件院汤新景教授（点击查看介绍）和杨振军教授（点击查看介绍）团队在彩票大全软件术期刊Journal of Medicinal Chemistry 上发表了研究论文，基于NAD(P)H：醌氧化还原酶-1（NQO1）（实体肿瘤中过表达的胞质黄素酶）设计合成了一种新的NQO1酶激活的环状ASO（circular ASO F8, cASO-F8），旨在实现对肿瘤细胞特异性的致病基因沉默。

cASO-F8的5’和3’端通过酶响应的Q3PA触发基团和自离去连接臂相连构建环状反义寡核苷酸。在NQO1酶的作用下，Q3PA被还原为对苯二酚，进一步形成内酯结构，促使自离去连接臂断裂，从而释放出具有活性的线性ASO。溶液实验表明，cASO-F8特殊的环状拓扑彩票大全软件结构能够有效阻止其与靶标RNA结合，而一旦cASO-F8被NQO1酶还原，释放出的线性ASO恢复对靶标RNA的结合能力和RNase H的激活能力。通过目标基因mRNA水平、蛋白表达水平以及细胞周期水平等多维度检测进一步验证了cASO-F8的肿瘤细胞特异性地活化和基因敲降效应。在NQO1高表达的A549 细胞中，cASO_Sur-F8能够高效地被NQO1酶切开，成功释放出线性ASO，进而发挥良好的基因沉默效果，有效抑制survivin基因的表达。如果事先使用siNQO1沉默A549细胞中的NQO1基因或在NQO1低表达的H596和HEK 293T细胞中，大多数的cASO_Sur-F8维持环状的拓扑彩票大全软件结构，基因沉默活性被显著抑制。上述结果清晰地表明cASO-F8能够实现细胞类型选择性的基因沉默，为肿瘤的精准治疗提供了新的策略和思路。进而，该团队构建原位A549肺癌小鼠模型并利用DNCA/CLD/DSPE -PEG2000体内递送体系，通过口气管雾化途径给药实现cASO-F8在肺部有效滞留，并成功渗透到肿瘤组织。在肿瘤组织中，高表达的NQO1酶激活cASO-F8，释放出线性ASO，实现对survivin基因的表达沉默。survivin基因表达的沉默进一步诱导肿瘤细胞的凋亡，展现出对肿瘤生长的显著抑制作用。

该研究通过整合NQO1酶响应型Q3PA触发基团和自离去连接臂，首次构建了NQO1酶敏感环状ASO。实验结果表明该环状ASO的沉默效果具有良好的细胞选择性，避免了线性ASO在正常细胞中非必要的活化和基因敲降，显著降低了脱靶效应，为ASO技术的临床应用提供了更高的安全性保障。

北京大彩票大全软件药彩票大全软件院2020级博士生赵晓然和许建飞、2023级博士生梁星星为该论文的共同第一作者，汤新景教授、杨振军教授、王倩博士为该文通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

NQO1-Activatable Circular Antisense Oligonucleotides for Tumor-Cell-Specific Survivin Gene Silencing and Antitumor Therapy

Xiaoran Zhao, Jianfei Xu, Xingxing Liang, Zhongyu Wang, Yuejie Zhu, Dongyang Guo, Jing Wang, Gubu Amu, Qian Wang*, Zhenjun Yang*, Xinjing Tang*

J. Med. Chem. 2025, 68, 4, 4466–4476

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02428 

Published February 8, 2025

Copyright ? 2025 American Chemical Society

导师介绍

汤新景

/university/faculty/59465 

杨振军

/university/faculty/59464 

（本稿件来自ACS Publications）